Seminario “Requisitos estructurales de la tiroglobulina ligados a su tráfico intracelular” por Dra. Cintia Citterio

TITULO
“Requisitos estructurales de la tiroglobulina ligados a su tráfico intracelular”

DISERTANTE
Dra. Cintia Citterio
Investigadora Adjunta CONICET
INIGEM-UBA-CONICET

RESUMEN
La tiroglobulina debe pasar el control de calidad del retículo endoplasmático para poder ser secretada para la síntesis de hormonas tiroideas. La tiroglobulina defectuosa, bloqueada en el tráfico intracelular, es causal de hipotiroidismo. La tiroglobulina es una proteína grande (~2750 aminoácidos) que abarca las regiones I-II-III más un dominio C-terminal similar a la acetilcolinesterasa. El dominio similar a la acetilcolinesterasa funciona como chaperona intramolecular para las regiones I-II-III, pero la vía de plegamiento que conduce al tráfico exitoso de tiroglobulina sigue siendo en gran medida desconocida. Teniendo en cuenta la estructura tridimensional de la tiroglobulina determinada por microscopía crioelectrónica, hemos diseñado tres nuevas clases de mutantes que producen tres fenotipos de control de calidad completamente distintos. Específicamente, al expresar tiroglobulina recombinante, encontramos que, en primer lugar, las mutaciones que eliminan un enlace disulfuro que encierra un bucle de 200 aminoácidos en la región I tienen sorprendentemente poco impacto en la capacidad de la tiroglobulina para plegarse para ser secretada. A continuación, hemos identificado una mutación en la superficie del dominio similar a la acetilcolinesterasa que no tiene ningún efecto discernible sobre el plegamiento regional pero afecta el contacto entre distintas regiones y, por lo tanto, desencadena un deterioro en el tráfico de tiroglobulina de longitud completa. Finalmente, hemos investigado un puente disulfuro conservado en el dominio similar a la acetilcolinesterasa que interfiere dramáticamente con el plegamiento local, y este defecto luego impacta en el plegamiento global, bloqueando toda la tiroglobulina en el retículo endoplásmico. Estos datos resaltan variantes con efectos distintos sobre el control de calidad del retículo endoplásmico, inhibiendo el plegamiento específico de dominio o el plegado mediante contacto regional.

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